Радіація внутрішньовенно. Як радіоактивні речовини допомагають діагностувати й лікувати смертельні хвороби

Рентгенівська діагностика та променева терапія ґрунтуються на застосуванні опромінення тіла людини зовнішніми джерелами. Проте іонізуюче випромінювання може діяти і всередині людського організму, допомагаючи діагностувати та лікувати захворювання різних органів. Для цього пацієнту вводять радіонуклід у вигляді радіофармпрепарату (РФП). Застосування радіоактивних речовин в медичних цілях складає окремий розділ медицини – ядерну медицину.

Сутністю радіонуклідної діагностики і терапії є застосування РФП — фармацевтичних сполук з радіонуклідами, застосування яких дозволено Міністерством охорони здоров’я в законодавчому порядку. Інакше кажучи, це — радіоізотопи, сполучені із органічними транспортними молекулами, іноді — самі лише радіоізотопи, якщо мають відповідні біологічні властивості. Така структура дозволяє у ході природного метаболізму спрямовувати їх до конкретних органів, тканин чи клітин, де вони діють як мітки для візуалізації (діагностика) чи безпосередньо на осередок патології (терапія). Наприклад, щитовидна залоза добре вбирає йод, а мозок поглинає глюкозу.

Саме у наявності в структурі дослідження радіофармпрепаратів полягає головна та принципова відмінність ядерної медицини від інших радіологічних методів . Для виконання будь-якого іншого радіологічного дослідження система повинна мати дві складові: апарат і об’єкт дослідження. Дослідження ж ядерної медицини мають у системі третій компонент — радіофармпрепарат, що є джерелом випромінювання, яке реєструє апарат. І саме від фармакодинаміки (біохімічної дії) РФП залежить, де саме відбудеться його накопичення і які тканини буде досліджено. Тобто, методами ядерної медицини можна дослідити лише живі організми, і ці дослідження мають функціональний характер.

Аналогічна ситуація і з терапією. Традиційні методи променевої терапії підводять вогнищеву дозу від зовнішнього джерела, в той час як радіонуклідна терапія використовує властивості терапевтичних радіофармпрепаратів накопичуватись в патологічному вогнищі і опромінює його зсередини.

Усього в ядерній медицині використовують близько 140 радіонуклідів, причому 90% процедур обходяться десятьома ізотопами, зокрема: технецій-99m (який отримують з молібдену-99), йод-131, індій-111, талій-201, галій-67, лютецій-177, фтор-18,  тощо.

«Основна ідея — опромінення мішені нейтронним потоком і отримання різних нуклідів. Отже, енергетичні ядерні реактори для створення радіофармпрепаратів не підходять, оскільки в них нейтронні потоки виводяться не туди. А просто отримувати його з відпрацьованого палива не вийде, бо за час вивантаження палива з енергетичного реактора короткоживучі ізотопи просто розпадуться», — розповідає ядерний фізик Артем Ставенко, працівник державного підприємства «УДВП “Ізотоп”».

Окрім того, напрацювати радіонукліди можна на циклотронах (мішень бомбардують протонами чи іонами) чи радіонуклідних генераторах.

 

Радіонуклідна діагностика

За даними Всесвітньої ядерної асоціації, 90% випадків застосування РФП в медицині припадають на діагностичні процедури. Радіонуклідна діагностика особливо ефективна для виявлення пухлин, інфекційних процесів, захворювань кісток, нирок, кісткового і головного мозку, серцево-судинної системи, легенів, печінки та ін.

Взагалі радіонуклідна діагностика почала інтенсивно розвиватися після 1950 року, коли стало можливим промислове виробництво радіофармпрепаратів та електронної апаратури.  За відносно короткий термін вона стала невід’ємною частиною діагностичного процесу на всіх етапах розвитку захворювань, оцінки функціонального стану здорового організму.

Виробничий цикл радіофармацевтичних препаратів. Джерело: F. F. (Russ) Knapp,  Ashutosh Dash Radiopharmaceuticals for Therapy. Springer: New Delhi; Heidelberg; New York; Dordrecht; London, 2016

Радіоізотопні методи досліджень можуть мати п’ять форм:

  1. Одномоментне або багаторазове визначення радіоактивності всього тіла людини, окремих органів або систем для виявлення патологічного стану при порушенні кінетики РФП, що беруть участь в метаболічних процесах;
  2. Визначення швидкості пересування РФП по окремих ділянках серцево-судинної системи для вивчення гемодинаміки;
  3. Вивчення просторового розподілу РФП в тілі  людини для візуалізації органів, патологічних утворень, інших анатомо-фізіологічних систем;
  4. Оцінки ступеню розведення радіоактивного препарата в рідких середовищах організму;
  5. Вивчення взаємодії мічених сполук зі складовими частинами біологічних середовищ організму.

Дослідження може проводитися і без введення РФП в організм людини (in vitro «у пробірці») при радіоімунному аналізі (РІА). РІА це різновид імунохімічного аналізу, що заснований на конкурентній взаємодії міченого радіоактивним ізотопом комплексу антигенантитіло. Цей метод використовують для визначення концентрації гормонів (інсуліну, тироксину, тиреотропного гормону (ТТГ), раково-ембріонального антигена (РЕА), альфа-фетопротеіна, хоріонічного гонадотропіну (ХГТ) та ін) та пухлинних маркерів, оскільки цей метод має велику чутливість до сполук у таких малих концентраціях.

Якщо радіоактивний препарат вводиться внутрішньовенно або перорально (in vivo), випромінювання від нього фіксує вимірювальне обладнання, завдяки чому можна отримати зображення зображення розподілу і кінетики РФП. Є кілька методів радіонуклідної діагностики, які відрізняються за принципами дії, обладнанням, типом випромінювання і якістю отриманих зображень.

Метод Випромінювання Обладнання Радіонукліди Зображення
Позитронно-емісійна томографія (ПЕТ) + комп’ютерна томографія (КТ) бета ПЕТ-сканер + комп’ютерний томограф 18F, 11C, 13N, 15O, 68Ge/68Ga, 13А, 124І, 82Sr, 82Rb

період напіврозпаду – від кількох секунд до години

Тривимірне
Однофотонна емісійна комп’ютерна томографія (ОФЕКТ) гамма ОФЕ-томограф з кількома гамма-камерами

/+ комп’ютерний томограф

99Mo/99mTc, 201Tl, 123I, 111In, 67Ga

період напіврозпаду – від кількох хвилин до доби

ОФЕКТ / КТ
Сцинтиграфія (окремих органів або всього тіла) гамма-камера Двовимірне

Сцинтиграфія була найпершим методом радіонуклідної діагностики. Принцип цього методу: гамма-кванти у кристалі детектора гамма-камери викликають сцинтиляції (світлові спалахи, що виникають у речовинах під дією на них заряджених частинок), які трансформуються в електричний імпульс і передаються через систему фотоелектронних помножувачів на станцію збору діагностичних зображень.

Отримана іміджингова інформація  виводиться на монітор комп’ютера для обробки і отримання двовимірного або тривимірного зображення. За допомогою сцинтиграфії візуалізують функціонуючу тканину міокарда, головного мозку, легень, щитовидної залози, кісток скелету, нирок, печінки, інших органів та систем.

Подальшим удосконаленням цього методу стала однофотонна емісійна комп’ютерна томографія (ОФЕКТ), яка дозволяє будувати знімки в тривимірній проєкції. У поєднанні з комп’ютерною томографією ОФЕКТ стала найпоширенішою на сьогодні технологією отримання зображень, що дозволяє не тільки визначити функціональний стан досліджуваних органів, але й точно локалізувати патологічні зміни.

Принцип дії ОФЕКТ. Джерело: F. F. (Russ) Knapp,  Ashutosh Dash Radiopharmaceuticals for Therapy. Springer: New Delhi; Heidelberg; New York; Dordrecht; London, 2016

Порівняно новим і досконалішим методом є позитронно-емісійна томографія (ПЕТ). Вона використовує позитронвипромінюючі РФП, що синтезуються циклотронним методом. Зафіксувавшись у певних тканинах, під час фізичного розпаду радіонуклід випускає позитрон, який сполучається з найближчим електроном (анігіляція позитронно-електронних пар), що дає одночасне випромінювання двох гамма-квантів у протилежних напрямках, які можна точно ідентифікувати за допомогою двох детекторів, що суттєво підвищує якість діагностичного зображення.

Зараз майже завжди ПЕТ-сканер доповнює комп’ютерний томограф, що завдяки поєднанню двох видів зображень покращує точність діагностики в середньому на 30%. І завдяки цьому ПЕТ-КТ зарекомендувала себе як найбільш точний неінвазивний метод виявлення й оцінки більшості видів раку, а також як унікальний інструмент для діагностики численних хвороб від деменції до серцево-судинних захворювань.

Радіонуклідна діагностика дає лікарям ще одну перевагу над рентгенографією: при однократному введенні РФП можна отримати зображення усього тіла без збільшення променевого навантаження на пацієнта.

Діагностичний радіонуклід повинен мати якомога менший період напіврозпаду, щоб мінімізувати шкідливий вплив опромінення на людину, і водночас достатній, щоб доставити препарат від реактора (циклотрона) до лікувального закладу.

Схема конструкції генератора технецію. Джерело: isotop.ru

Найпоширенішим радіоізотопом для діагностики (сцинтиграфія, ОФЕКТ) є технецій-99m, який використовують для синтезу радіофармпрепаратів, що загалом застосовують у 80—85% візуальних радіонуклідних досліджень (70—100 тисяч сканувань щодня у світі).

Спектр застосування РФП на його основі широкий: локалізація пухлин у тілі, моніторинг функціонального стану серця, нирок, картування руху крові в мозку та визначення органів-мішеней при хірургічному втручанні. Короткий період напіврозпаду й відсутність високоенергетичного бета-випромінювання (99mTc є гамма-випромінювачем) забезпечує незначну дозу опромінення пацієнта, а решта препарату швидко  виводиться з організму природним шляхом.

Період напіврозпаду 99mTc — 6 годин, тому до медичних установ постачають не готові препарати, а генератори технецію – свинцеві контейнери, у яких міститься іонообмінна колонка з материнським ізотопом. Ним є молібден-99, напрацьований на реакторі, який у генераторі розпадається до технецію-99m. Звідти його вилучають шляхом вимивання за допомогою розчинника — сольового розчину (процес елюювання). Через два тижні чи менше генератор повертають виробнику для перезарядки або утилізують.

Радіофармпрепарати на основі технецію готують із так званих «холодних наборів». Їх так називають тому, що вони не є джерелом випромінювання доти, поки до даної мітки не приєднати радіоактивну  молекулу технецію.

Застосування радіофармпрепаратів на основі технецію для планарної сцинтиграфії та ОФЕКТ

РФП

Що діагностує

99mTc-пертехнетат Діагностика захворювань щитовидної і слинних залоз, діагностика пухлин м’яких тканин і головного мозку (менінгіоми, гліоми, гліобластоми, астроцитоми)
99mTc-ДТПА (діетилентріамінопентаацетат) Оцінка фільтраційно-екскреторної функції нирок, СКФ, кількості функціонуючої паренхіми
99mTc-ДМСА (диметилен-сукцинатацетил) Оцінка дефектів коркового речовини нирок, діагностика наявності тимчасових і постійних ниркових ушкоджень
99mTc-MAG3 (меркапто-ацетилтригліцин) Оцінка секреторно-екскреторної функції нирок, ЕПП, прогноз життєздатності трансплантованою нирки
99mTc-EC (етилендицистеїн) Оцінка секреторно-екскреторної функції нирок, ЕПП, виявлення істинною або помилковою обтурації сечових шляхів, міхурово-сечоводо рефлюксів
99mTc-HAG3 (гідроксиацетилтригліцин) Оцінка секреторно-екскреторної функції нирок, ЕПП
99mTc-глюкогептонат Оцінка дефектів коркового речовини нирок, діагностика наявності тимчасових і постійних ниркових ушкоджень, визначення величини СКФ
99mTc-фосфаты (пірофосфат, метилендифосфонат) Діагностика наявності первинного або вторинного ураження кісткової системи, оцінка вираженості запальних змін нирок, виявлення ділянок некрозу в міокарді.
99mTc-MIBI (метоксиізобутилізонітрил) Вивчення перфузії міокарда, виявлення зон ішемії міокарда, діагностика аденоми паращитовидних залоз, раку молочної залози
99mTc-тетрафосмін Діагностика раку молочної залози, оцінка ефективності лікування
99mTc-колоїд Оцінка морфофункціонального стану клітин ретикулоендотеліальної системи, виявлення первинного і вторинного ураження печінки
99mTc-ХІДА (імідодиоцтова кислота) Оцінка секреторно-екскреторної здатності гепатоцитів, функціональної здатності жовчного міхура, визначення типу дискінезії жовчовивідних шляхів
99mTc-МАА (макроагрегат людської сироватки крові) Оцінка легеневої перфузії, діагностика пухлинного ураження, його поширеності, діагностика тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА)
99mTc-ceretec (HmPAO) Оцінка перфузії головного мозку, виявлення ділянок ішемії, діагностика ішемічних інсультів
99mTc-ДМСА (V) Визначення локалізації анонімних пухлин, метастазів
99mTc-депреотид Діагностика пухлин легенів, ТЕЛА
99mTc-IgG Визначення прихованих ділянок запалення
99mTc-нанокол Визначення першого лімфатичного вузла, який вражений метастазами при раку молочної залози
Джерело: Кундин В. Радионуклидная диагностика: современное состояние и ближайшие перспективы

За схожим принципом добувають рубідій-82 (період напіврозпаду 1,3 хв) із стронцію-82 для ПЕТ. Проте основним радіофарпрепаратом для ПЕТ (ПЕТ-КТ) є фтордеоксиглюкоза (ФДГ) зі фтором-18 в якості мітки. Фтор-18 має період напіврозпаду 110 хвилин і добре підходить для дослідження метаболізму клітин, адже легко проникає в клітини, не розпадаючись.

Хлорид талію-201 або той же технецій-99m використовуються для перфузійної візуалізації міокарду — різновиду ОФЕКТ для діагностики захворювань коронарної артерії.

Діагностичні радіофармпрепарати не на основі технецію

Цитрат галію, мічений 67Ga Абсцеси та інфекції, рак, пухлини
Оксихінолін індію, мічений 111In, Дослідження кров’яного об’єму, абсцеси та інфекції
Декагідрат хромату натрію 51Cr Дослідження об’єму крові, захворювання кісткового мозку, захворювання червоних кров’яних тілець, захворювання селезінки, кишкова та внутрішня кровотеча
13N -амоніак Хвороби кровоносних судин мозку, хвороби печінки, інфаркт, хвороби серця
Йодоамфетамін 123І Хвороби кровоносних судин мозку, хвороби та пухлини мозку
133Xe, 127Xe Хвороби легенів
Фторид натрію 18F Захворювання кісток, рак, пухлини
Залізний цитрат, мічений 59Fe Розлад метаболізму заліза та всмоктування
Радіойодоальбумін Дослідження об’єму крові
Фтордеоксиглюкоза, мічена 18F Рак, пухлини, хвороби та пухлини мозку, хвороби серця, інфаркт, захворювання щитовидної залози; рак щитовидки; хвороби печінки
Пентетреотид, мічений 111In Хвороби та пухлини мозку, рак, пухлини; захворювання щитовидної залози; рак щитовидки
Метионін, мічений 11С, Рак, пухлини
Йобенгуан, мічений радіоізотопом йоду Рак, пухлини, захворювання щитовидної залози; рак щитовидки
Ціанокобаламін, мічений 57Co Злоякісне недокрів’я; порушення всмоктування вітаміну В12 з кишечника
111In-пентетат Порушення циркуляції спинномозкової рідини в мозку
82Rb Хвороби серця, інфаркт
Хлористий талій, мічений 201Tl Хвороби серця, інфаркт, захворювання паращитовидної залози
Kr81m Хвороби легенів
Йодид натрію, мічений 131І; Захворювання щитовидної залози; рак щитовидки
Гіпурат натрію, мічений 131I (йодгіпурат);
гіпурат натрію, мічений 123I
Хвороби нирок
Джерело: Mayo Foundation for Medical Education and Research

Останнім часом світова радіонуклідна діагностика тяжіє до використання РФП з радіонуклідами, напрацьованими на циклотронах, оскільки ПЕТ і ПЕТ-КТ стають більш поширеними. Проте короткий час живучості ізотопів вимагає розташовувати медичні установи в межах двогодинної досяжності від циклотрону, а це стримує швидкість поширення діагностичного методу.

Технецій-99m чи молібден-99 також можна виробляти на циклотронах або лінійних прискорювачах, проте поки що в малих кількостях, і це у 3-10 разів дорожче, ніж на реакторах. Технології, які б дозволили масове виробництво цих ізотопів не в реакторах, ще розробляються.

 

Радіонуклідна терапія

Та сама властивість радіонуклідів накопичуватися в певному виді тканин є базовим принципом терапевтичного застосування радіофармацевтичних препаратів. Радіонуклідну терапію часто називають ще системною променевою терапією й рідше — молекулярною терапією.

Вона ефективна в лікуванні ряду доброякісних і злоякісних пухлин, захворювань щитовидної залози, опорно-рухового апарату і нейроендокринної системи. Лікувальні РФП мічені переважно ізотопами з бета-випромінюванням (за рахунок нього відбувається лікувальний ефект): стронцій-89, самарій-153, золото-198, фосфор-32, хлорид стронцію-99, йод-131, реній-186 і реній-188, олово-117, стронцій-90/ітербій-90, вольфрам-188/реній-188, лютецій-177, паладій-103. Проте РФП з альфа-випромінювачами, як от: актиній-225/вісмут-213, радій-223 теж застосовуються.

Основні радіонукліди для радіонуклідної терапії
Радіонуклід Період напіврозпаду Застосування
Фосфор-32 14,3 доби Пухлини кісток
Скандій-47 3,4 доби Пухлини внутрішніх органів
Мідь-67 61,7 годин Пухлини із моноклональними антитілами (МКАТ)
Ітрій-90 64,1 годин Пухлини різних локалізацій
Паладій-103 17,0 доби Пухлини простати
Срібло-111 7,47 доби Лімфосистеми
Кадмій-115 53,5 годин Артрити
Йод-131 3,0 доби Пухлини щитовидки, нирок, печінки
Самарій-153 46,7 годин Пухлини й метастази кісток
Гадоліній-159 18,5 годин Пухлини різноманітних локалізацій
Гольмій-166 26,8 годин Ревматоїдні артрити
Європій-169 9,4 доби Ревматоїдні артрити
Тулій-170 128,6 доби Лейкемія
Ітербій-175 4,2 доби Пухлини різноманітних локалізацій
Лютецій-177m 160,0 діб Пухлини із МКАТ
Реній-186 90,62 годин Кісткові пухлини
Реній-188 17,0 годин Карцинома мозку, кісткові метастази
Золото-198 2,7 доби Пухлини різноманітних локалізацій
Астат-211 7,2 годин Асцитні пухлини
Фермій-253 20, 5 доби Терапія лейкозів з МКАТ
Вісмут-212 60, 6 хвилин Терапія мієлолейкозів з МКАТ
Джерело: Анохин Ю.Н. Нанотехнологии и наноматериалы для визуализации и терапии злокачественных опухолей // Успехи современного естествознания. 2014. № 5-2. С. 14-25

Найбільше поширення системна променева терапія здобула при лікуванні метастазів у кістках: стронцій-89, самарій-153 (оксабіфор) або фосфор 32 оминають здорові кістки і, накопичуючись у пошкоджених ділянках, діють на ракові клітини. Також прийманням йоду-131 лікують рак щитовидної залози або тиреотоксикоз (радіойодотерапія). Ін’єкціями лютецію-177, індію-111, ітрію-90 тощо, сполучених із аналогами соматостатинових рецепторів, лікують нейроендокринні пухлини — цей метод має назву пептидна рецепторна радіонуклідна терапія.

Під час терапії пацієнти приймають РФП перорально, інгаляцією, закапуванням ока або ін’єкцією через катетер.

Ін’єкція діагностичного РФП. Джерело: whatisnuclearmedicine.com

Терапевтичне застосування РФП засвідчило суттєві успіхи в лікуванні стійких хвороб при низькій токсичності в якості побічного ефекту. Зазвичай, пацієнт отримує під час процедури дозу 20-60 Гр, хоча можуть використовуватися радіонукліди з високою активністю, наприклад 131І для абляції (знищення) залишкової тиреоїдної тканини після хірургічного видалення щитоподібної залози і лікування віддалених метастазів.

Доза випромінювання цілком спрямована на патологічний осередок, не ушкоджуючи навколишні тканини. Така можливість «адресної доставки» РФП робить цей метод на ранніх стадіях раку одним з найефективніших при мінімумі побічних ефектів.

Найкращими для терапії є радіоізотопи, які дають бета-випромінювання з невеликою кількістю гамма-променів, які уможливлюють візуалізацію. Одним із таких є лютецій-177, який отримують шляхом опромінення ітербію-176 і розпаду ітербію-177. Крім того, для лікування раку, особливо неходжкінської лімфоми та раку печінки, а також артриту використовують ітрій-90. Лютецій-177 та ітрій-90 стають головними радіонуклідами для радіонуклідної терапії. За допомгою фосфору-32 контролюють вироблення червоних кров’яних тілець при поліцитемії (хворобі Вакеза).

Проте ізотопи-альфа-випромінювачі теж все частіше використовуються в терапевтичних цілях, і цей новий вид терапії має значний потенціал, особливо при лікуванні мікрометастазів пухлин. Адже на відміну від бета-випромінювання, альфа-частинки не так глибоко проникають у тканини (50—90 мкм), зате мають набагато більшу лінійну передачу енергії, ніж бета. Отже, енергія випромінювання спрямовується прицільно на ракові клітини, тому що носій, наприклад, моноклональне антитіло, доставляє радіонуклід у вогнище хвороби. Радіонуклідна терапія альфа-випромінювачами дістала назву таргетної (альфа-) терапії (ТАТ), або ж радіоімунотерапії (РІТ).

Основним радіонуклідом для ТАТ є вісмут-213, який отримують за технологією, схожою на отримання технецію: елююванням з генератора актинію-225/вісмуту-213. 213Ві- має період напіврозпаду  46 хвилин і утворюється з 225Ас протягом трьох альфа-розпадів. Актиній-225, відповідно, є кінцевим продуктом ланцюжка розпадів торію-232 – урану-233 – торію-229 – радію-225. Актиній-225 теж виробляє генератор Th-229/Ac-225. Актиній може застосовуватися безпосередньо, або сполучений із білком чи антитілом PSMA (глутаматкарбоксипептидаза-II) для лікування раку простати.

Схема отримання вісмуту-213. Джерело: F. F. (Russ) Knapp,  Ashutosh Dash Radiopharmaceuticals for Therapy. Springer: New Delhi; Heidelberg; New York; Dordrecht; London, 2016

ТАТ із застосуванням свинцю-212 має ключове значення для лікування раку підшлункової залози, яєчників та меланоми. 212Pb (період напіврозпаду 10,6 годин) одержують за допомогою генераторних систем 224Ra/212Pb.  Принцип терапевтичної дії цього ізотопу полягає в розпаді  свинцю-212 (сполученого з моноклональним антитілом) й утворенні вісмуту-212 (період напіврозпаду 1 год), а з  вісмуту-212 , відповідно, полонію-212. Альфа-розпад 212Ві і 212Pо знищує клітини раку протягом годин.

РІТ застосовують і для лікування онкогематологічних захворювань. Наприклад, у США за допомогою РФП «Зевалін» (ібритутомаб тиуксетан, мічений 90Y,  — моноклональне антитіло, яке діє проти антигену CD20) лікують важковиліковну повільну B-лімфоцитарну неходжкінську лімфому або її рецидиви.

Дальшим удосконаленням методу ТАТ є бор-нейтронзахватна терапія. Вона полягає у введенні в пухлину РФП на основі бору-10 з подальшим опроміненням її тепловими нейтронами або протонами. Ізотопи бору мають властивість захоплювати нейтрони, в результаті чого відбувається ядерна реакція, і високоенергетичні альфа-частки знищують ракові клітини. Цей метод довів свою ефективність при лікуванні злоякісних пухлин мозку. Методи на основі використання РФП з гадолінієм-157 перебувають на стадії експериментів.

Українські реалії ядерної медицини

Коло виробників радіонуклідів для радіофармацевтичних препатів доволі вузьке. Найбільшими гравцями на світовому ринку є США, Канада, Франція, Бельгія, Польща, Південноафриканська Республіка, Австралія, Росія, Нідерланди, Німеччина, Чехія, Китай.

України в цьому переліку, попри наявність власних дослідницьких реакторів немає. Наша ядерна медицина імпортує переважну більшість РФП з Польщі (Національний центр ядерних досліджень – радіоізотопний центр «Полатом»), Угорщини (ТОВ «Інститут ізотопів») та Узбекистану (ДП «Радіопрепарат»).

Умовні позначення: зелений колір – набори для приготування РФП, мічених 99mTc; жовтий – готові РФП; синій – генератор радіонуклідів для отримання розчину пертехнетату натрію

Україна ж на сьогодні здатна виробляти лише один рідкий радіофармпрепарат, що складається з радіонукліду 18F, сполученого з фтордезоксиглюкозою, — на базі Клінічної лікарні «Феофанія» (циклотрон Eclipse RD виробництва Siemens, ліцензія Держатомрегулювання від 2012 року) Київського міського клінічного онкологічного центру (циклотрон PetTrace виробництва (General Electrik), ліцензія від 2013 року). Обидва заклади постачають для власних діагностичих ПЕТ-центрів РФП максимальною активністю 1,5 х 1011Бк та 2,96 x 1011 Бк відповідно.

Процес виробництва РФП. Джерело: брошура Polatom Radiopharmaceuticals

Напрацьовують 18F шляхом бомбардування протонами з енергією 11 МеВ або 16,5 МеВ та струмом пучка протонів до 40 мкА мішені,  що містить воду, збагачену 18О (до 95%). Після опромінення 18F транспортують  по магістралях у гарячі екрановані камери лабораторії синтезу за допомогою стислого газу аргону або гелію. До моменту закінчення опромінення (2 години) в одній мішені накопичується активність  радіонукліду 18F  до 1,48 х 1011 Бк (4 Кюрі). Максимально можлива напрацьована активність в одному циклі опромінення (120 хвилин) 2,96 х 1011 Бк (8 Кюрі) (на кінець циклу).

В екранованих камерах розташовані модулі синтезу, які використовуються  для проведення хімічних процесів синтезу РФП, мічених радіонуклідом, який надходить із циклотрону.

«Волі створити таке підприємство [з виробництва РФП — ред.] в державі на основі існуючих можливостей не було. Надати необхідні умови, щоб це все почало працювати і виробляти продукцію, як видно, не вийшло. Хоча спроби були», — говорить Артем Ставенко, працівник УДВП «Ізотоп», яке єдине в Україні займається постачанням радіофармацевтичних препаратів.

Контейнери з йодидом натрію, міченим йодом-131, польського виробництва, який імпортує «УДВП “Ізотоп”». Фото Артема Ставенка

Справді, за даними, що їх озвучував заступник головного інженера Інституту ядерних досліджень НАН України Валерій Шевель, успішні експерименти з виробництва 99mТс були проведені в Харківському фізико-технічному інституті спільно з іноземними партнерами. І в самому ІЯД є готова розроблена технологія виробництва 99Мо в каналі дослідницького реактора ВВР-М у Києві. Крім того, можливість виробництва ізотопів для РФП матиме ядерна підкритична установка «Джерело нейтронів», яка споруджується при харківському Фізтеху. Інститут навіть має дозвіл від Держатомрегулювання на цей вид діяльності (правда, потрібен ще один дозвіл — від МОЗ).

Не в останню чергу запуску власного виробництва РФП перешкоджає забюрократизованість процесу державної реєстрації препарату і його дорожнеча.  Наприклад, документи на реєстрацію РФП повинні пройти експертизу в Державному експертному центрі МОЗ. І якщо у 2008 році вартість цієї послуги становила 13 220 грн, 2020-му — 197 430 грн, тобто в 14 разів більше!

Це призводить до того, що на український ринок не можуть вийти сучасніші радіотерапевтичні препарати на основі Ra223, Ві212 та Ві213, а також інші, з радіонуклідами, принцип дії яких ґрунтується на ефекті Оже.

Ще одним фактором, який гальмує виробництво РФП в Україні, є неймовірне відставання галузі ядерної медицини не тільки від розвинених країн, але й від найближчих сусідів. За оцінкою довідки «Про актуальні питання розвитку ядерної медицини в Україні» (2020 рік), складеної фахівцями УДВП «Ізотоп», наша держава за ступенем впровадження в медичну практику сучасних методів ядерної медицини відстає від розвинутих країн на 10-20 років.

Річне споживання РФП в Україні за даними Інституту медичної радіології ім. С.П. Григор’єва АМНУ

На сьогодні в Україні працює:

  • 64 відділення/лабораторії, які здійснюють радіонуклідні діагностичні дослідження відкритими РФП;
  • 9 відділень ядерної медицини для радіонуклідної терапії, 92 «активні» ліжка;
  • 2 ПЭТ/КТ- центри.

В Україні щорічно проводиться в середньому понад 100 тис. радіонуклідних діагностиних досліджень, відкритими РФП лікується близько 3500  пацієнтів (йод, фосфор, стронцій, самарій), хоча цього виду терапії потребує понад 4500 хворих. А щоб вийти на європейський рівень діагностики (одна ПЕТ установка на 1,5-2 млн населення), Україні потрібно щонайменше 20 ПЕТ/КТ систем.

За даними звіту місії МАГАТЕ якщо в Україні, в цілому у 2018 році було проведено 339 000 ядерно-медичних процедур (діагностика та лікування), то в США — 16 000 000 (в 47 разів більше, при тому що населення більше тільки у 8 разів), в Японії — майже 2 000 000 (в 6 разів більше при кількості населення, яка лише втричі перевищує Україну). У сусідніх з Україною країнах Центральної та Східної Європи кількість діагностичних досліджень з РФП теж в 10-15 разів більша, ніж в Україні.

Розподіл діагностичних досліджень з відкритими РФП в Україні за даними Інституту медичної радіології ім. С.П. Григор’єва АМНУ

Відповідно, через високу вартість реєстрації РФП, необхідність задовольняти фармацевтичні стандарти якості та невелику кількість закладів ядерної медицини, виходить, що РФП вигідніше закуповувати за кордоном. За словами Артема Ставенка радіофармпрепарати закуповуються під конкретного хворого, згідно із заявкою. Більш масовими є партії йоду-131 і технецію-99m. Ці радіонукліди широко використовуються в діагностиці, тому в лікарні постачається певна стабільна їх кількість.

Українським пацієнтам доступні такі види радіонуклідної діагностики:

  • онкологія: сцинтиграфія (головного мозку, нирок, щитовидної залози та паращитовидних залоз, печінки та жовчновивідних шляхів), остеосцинтиграфія, лімфосцинтиграфія, мамосцинтиграфія та інтраопераційна детекція сторожових лімфатичних вузлів; позитронно-емісійна томографія;
  • кардіологія: перфузійна сцинтиграфія міокарду;
  • радіоімунні дослідження для визначення рівнів гормонів та інших біологічно активних речовин.

Генератор технецію в упаковці. Фото Артема Ставенка

Отже, «Ізотоп» збирає заявки на відповідні РФП і закуповує їх, наприклад,  в Національному центрі ядерних досліджень Польщі. Коли тамтешній дослідницький реактор приготував препарати або генератори технецію, спецтранспорт доставляє їх до України.

«Товар із Польщі приїжджає кожного тижня. У цей проміжок від понеділка до четверга потрібно встигнути подати заявку, в четвер автомобіль має виїхати, щоб у п’ятницю вже бути в нас. Так підтримується стабільний потік імпорту», — розповідає Ставенко.

По прибутті на транспортно-складський комплекс «Ізотопу» під Києвом його працівники проводять дозиметричний контроль кожної машини й кожної одиниці продукції, щоб переконатися, що препарати мають достатній рівень активності. Відтак їх поділяють по автомобілях «Ізотопу» та розвозять по регіонах, звідки надходили заявки.

«Стабільний попит забезпечують Київ (КМОЦ, інститути раку й ендокринології), Львів, Дніпро, Одеса й Харків (Інститут медичної радіології), — каже Артем Ставенко. — Іноді трапляються поставки в інші обласні центри (наприклад, Миколаїв, Івано-Франківськ), але їх обсяги значно менші».

Контейнери з генераторами технецію польського виробництва на транспортно-складському комплексі «УДВП Ізотоп». Фото Артема Ставенка

Усього генератори технецію у своїй практиці використовують 25 державних медичних установ: заклади охорони здоров’я, інститути МОЗ та Національної академії медичних наук України. Утім, рівень імпорту РФП недотягує потреб українського ринку. У довідці «Ізотопу» йдеться про те, що середньорічна кількість генераторів 99mТс-пертехнетату протягом останніх 5 років складає 258 одиниць, а треба 642. Препаратів для лікування метастатичних пухлин закуповують — 89Sr-хлориду  у 1,9 рази менше від потреби, 131Na-йодиду — у 2 рази  тощо. «Номенклатура РФП, які постачаються в Україну зведена до критичного мінімуму», — підводить невтішний підсумок документ.

Це ставить українських пацієнтів у критичне становище, коли вони змушені місяцями чекати на свою чергу лікування. Наприклад, за даними МАГАТЕ 2018 року, курс лікування радіойодом щороку проходять близько 2000 хворих на високодиференційований рак щитовидної залози, але це тільки частина з тих, хто цього потребує.

Щодо поліпшення ситуації на ринку радіофармпрепаратів, вважає Артем Ставенко, бракує політичної волі: «Знаю, були спроби і пропозиції щодо зменшення вартості реєстрації РФП, але, на жаль, чи то керівництво відповідних профільних міністерств не зацікавлене, чи то вони просто не розуміють. Маємо те що маємо».

У будь-якому разі, без лібералізації системи реєстрації радіофармпрепаратів, розширення їх номенклатури, а також розвитку їх власного виробництва та інвестицій у розвиток центрів радіонуклідної діагностики Україна не зможе наздогнати ядерну медицину ні сусідів, ні, тим більше, західних країн.

Статтю оновлено 2 жовтня 2020 року. Дякуємо за консультації та доповнення лікарям-радіологам Олексію Гальченку (НМУ ім. О. Богомольця) та Марині Сатир (Інститут серця МОЗ України).

Редакція вебсайту Uatom.org